Tratamentul minune Vericiguat la pacienții cu insuficiență cardiacă și fracție de ejecție redusă

Unul dintre pasii importanti care s-au facut in 2020 pentru pacientii cu insuficienta cardiaca cu fractie de ejectie redusa (adica inima pacientului a cam ajuns la capatul puterilor) a fost studiul Vericiguat-ului, un medicament care ibunatateste metabolismul energetic a nivelul fibrei miocardice.

Rezumat

Efectul Vericiguat, un nou stimulator de guanilat ciclază solubil, administrat pe cale orală, la pacienții cu insuficiență cardiacă și cu o fracție de ejecție redusă, care au fost recent spitalizați sau au primit tratament diuretic intravenos este surprinzator.

Metode

În această fază 3, randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo, au fost repartizati 5050 pacienți cu insuficiență cardiacă cronică (New York Heart Association clasa II, III sau IV) și o fracție de ejecție mai mică de 45% pentru a primi Vericiguat ( doză țintă, 10 mg o dată pe zi) sau placebo, în plus față de terapia medicală orientată. Rezultatul principal a fost un compozit de deces din cauze cardiovasculare sau prima spitalizare pentru insuficiență cardiacă.

Rezultate

Într-o medie de 10,8 luni, un eveniment cu rezultat primar a apărut la 897 din 2526 pacienți (35,5%) din grupul vericiguat și la 972 din 2524 pacienți (38,5%) din grupul placebo (raport de risc, 0,90; interval de încredere de 95%) [CI], 0,82 până la 0,98; P = 0,02). Un total de 691 pacienți (27,4%) din grupul vericiguat și 747 pacienți (29,6%) din grupul placebo au fost spitalizați pentru insuficiență cardiacă (raport de risc, 0,90; IC 95%, 0,81 până la 1,00).

Decesul din cauze cardiovasculare a apărut la 414 pacienți (16,4%) din grupul vericiguat și la 441 pacienți (17,5%) din grupul placebo (raport de risc, 0,93; IC 95%, 0,81 până la 1,06). Compusul decesului din orice cauză sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă a apărut la 957 pacienți (37,9%) din grupul vericiguat și la 1032 pacienți (40,9%) din grupul placebo (raport de risc, 0,90; IC 95%, 0,83-0,98; P = 0,02).

Hipotensiunea arterială simptomatică a apărut la 9,1% dintre pacienții din grupul vericiguat și la 7,9% dintre pacienții din grupul placebo (P = 0,12), iar sincopa a apărut la 4,0% dintre pacienții din grupul vericiguat și la 3,5% dintre pacienți în grupul placebo (P = 0,30).

Concluzii

Dintre pacienții cu insuficiență cardiacă cu risc crescut, incidența decesului din cauze cardiovasculare sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă a fost mai mică la cei care au primit vericiguat decât la cei care au primit placebo.

(Finanțat de Merck Sharp & Dohme [o filială a Merck] și Bayer; numărul VICTORIA ClinicalTrials.gov, NCT02861534. Se deschide într-o filă nouă.)

 

insuficiența urechii cu o fracțiune de ejecție redusă impune o povară substanțială de îngrijire a sănătății, în special în rândul pacienților pentru care este necesară o spitalizare sau un tratament ambulatoriu urgent pentru insuficiență cardiacă, în ciuda utilizării terapiei medicale bazate pe orientări. Noile opțiuni de tratament sunt de dorit în acest grup cu risc ridicat, iar prognosticul este slab în comparație cu cel al pacienților pentru care spitalizarea în termen de 1 an sau tratamentul urgent pentru insuficiență cardiacă nu este justificat. Vericiguat, un nou stimulator oral de guanilat ciclază solubilă, îmbunătățește calea ciclică a guanozin monofosfatului (GMP) prin stimularea directă a guanilat ciclazei solubile printr-un site de legare independent de oxidul nitric și sensibilizează guanilatul ciclază solubilă la oxidul nitric endogen prin stabilizarea legării oxidului nitric la locul de legare.2 Într-un studiu de fază 2b de determinare a dozei care a implicat pacienți cu insuficiență cardiacă cu risc crescut și cu o fracțiune de ejecție redusă, vericiguat a redus nivelul peptidei natriuretice de tip N-terminal de tip B (NT-proBNP) .3 În studiul global Vericiguat la subiecți cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă (VICTORIA), am evaluat eficacitatea și siguranța vericiguat la pacienții cu o fracție de ejecție redusă și insuficiență cardiacă cronică cu insuficiență cardiacă decompensată recent. Această populație de pacienți cu simptome agravante pentru care este necesară îngrijirea medicală este expusă riscului de deces și spitalizare pentru insuficiență cardiacă. Metode Proiectare și supraveghere a încercărilor VICTORIA a fost un studiu multinațional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo; metodele de testare au fost descrise anterior.4 Comitetul executiv a proiectat procesul cu liderii naționali din țările și regiunile participante și a supravegheat operațiunile în colaborare cu Centrul canadian VIGOR și coponsorizatorii de testare, Merck și Bayer.4 Protocolul de testare (disponibil împreună cu textul integral al acestui articol la NEJM.org) a fost aprobat de agențiile de reglementare din țările participante și de comisiile de revizuire instituționale sau comitetele de etică de pe site-urile participante. Un comitet independent de monitorizare a datelor și siguranței a evaluat siguranța pacientului. Sponsorii au participat la proiectarea testelor, la selectarea centrelor participante, la monitorizarea site-ului și la stocarea datelor. Analizele au fost efectuate de către sponsori și replicate independent la Duke Clinical Research Institute (DCRI). Sponsorii, Centrul canadian VIGOR și DCRI și comitetul executiv au participat la interpretarea datelor. Primul autor a avut acces nelimitat la date și a elaborat versiunea inițială a manuscrisului, care a fost revizuită și editată de toți autorii. Toți autorii garantează acuratețea și exhaustivitatea datelor și fidelitatea procesului față de protocol. Înscrierea pacientului Pacienții eligibili aveau cel puțin 18 ani și aveau insuficiență cardiacă cronică (New York Heart Association [NYHA] clasa funcțională II, III sau IV), o fracție redusă de ejecție a ventriculului stâng mai mică de 45% în decurs de 12 luni înainte de randomizare și un nivel crescut de peptidă natriuretică (determinat la locurile de testare) în termen de 30 de zile înainte de randomizare. Pentru pacienții cu ritm sinusal, criteriile au inclus un nivel de peptidă natriuretică de tip B plasmatic (BNP) de cel puțin 300 pg pe mililitru sau un nivel NT-proBNP de cel puțin 1000 pg pe mililitru. Pentru pacienții cu fibrilație atrială, criteriile au inclus un nivel BNP de cel puțin 500 pg pe mililitru sau un nivel NT-proBNP de cel puțin 1600 pg pe mililitru. De asemenea, pacienții trebuiau să aibă dovezi de agravare a insuficienței cardiace. Aceștia au fost clasificați în trei cohorte pe baza momentului deteriorării: cei spitalizați cu 3 luni înainte de randomizare, cei spitalizați cu 3 până la 6 luni înainte de randomizare și cei care au primit terapie diuretică intravenoasă, fără spitalizare, în ultimele 3 luni. dintre pacienții înrolați cu o rată estimată de filtrare glomerulară de 15 până la 30 ml pe minut pe 1,73 m2 de suprafață corporală a fost limitată la 15%. Toți pacienții au primit terapie medicală bazată pe orientări; a fost încurajată includerea pacienților care primeau terapie de fond sacubitril – valsartan (în țările în care era disponibilă).

Criteriile de excludere au inclus o tensiune arterială sistolică mai mică de 100 mm Hg; utilizarea concomitentă sau anticipată a nitraților cu acțiune îndelungată, stimulatori solubili de guanilat ciclază sau inhibitori de fosfodiesterază tip 5; și utilizarea inotropelor intravenoase sau a dispozitivelor implantabile de asistare ventriculară stângă. O listă completă a criteriilor de includere și excludere este furnizată în apendicele suplimentar, disponibil la NEJM.org. Conduită de încercare Toți pacienții au acordat consimțământul informat și au intrat într-o perioadă de screening (0 până la 30 de zile), fără o perioadă de testare, timp în care a fost confirmată respectarea criteriilor de intrare. Pacienții au fost apoi repartizați în mod aleatoriu, într-un raport 1: 1, la 2,5 mg de vericiguat sau placebo potrivit, în șase straturi bazate pe regiunea geografică și, în America de Nord, rasă. Dozele au fost crescute la 5 mg și, în cele din urmă, la doza țintă de 10 mg o dată pe zi, într-o manieră orbită, conform ghidului de evaluare a tensiunii arteriale și a simptomelor clinice (a se vedea apendicele suplimentar) .4 Pacienții au fost evaluați în săptămânile 2 și 4 și ulterior la fiecare 4 luni până la sfârșitul procesului. Pentru a spori probabilitatea de a atinge și menține doza țintă de 10 mg, anchetatorii au fost încurajați să abordeze dozarea la fiecare vizită în funcție de tensiunea arterială și de starea simptomatică a pacientului. Programul de vizită de urmărire este detaliat în protocol Rezultatele procesului Rezultatul principal a fost un compozit de deces din cauze cardiovasculare sau prima spitalizare pentru insuficiență cardiacă. Rezultatele secundare au fost componentele rezultatului primar, primele și spitalizările ulterioare pentru insuficiență cardiacă, un compozit de deces din orice cauză sau prima spitalizare pentru insuficiență cardiacă și deces din orice cauză. Rezultatele de siguranță preconizate de interes clinic au inclus hipotensiune simptomatică și sincopă.4 Membrii unui comitet independent de evenimente clinice care nu erau conștienți de atribuțiile grupului de studiu judecat toate decesele, spitalizările pentru cauze cardiovasculare și vizitele urgente pentru insuficiența cardiacă (definițiile sunt furnizate în anexa suplimentară). Analize statistice Mărimea eșantionului a fost determinată pentru a oferi o putere adecvată pentru evaluarea rezultatului decesului din cauze cardiovasculare. Rata evenimentelor așteptate în rândul pacienților din grupul placebo la 12 luni a fost de 11%. Presupunând un raport de risc de 0,80 pentru rezultatul decesului din cauze cardiovasculare, am estimat că un eșantion de 4872 de pacienți, cu 782 evenimente așteptate, ar oferi studiului o putere de 80%. S-au așteptat un total de 1561 de evenimente primare. Pentru rezultatul primar, această dimensiune a eșantionului era de așteptat să furnizeze aproximativ 98% putere. Aceste calcule au fost efectuate cu utilizarea testului log-rank și o rată de eroare unilaterală de tip I de 0,025. Comitetul de monitorizare a datelor și siguranței a analizat periodic studiul. Au fost planificate analize temporare de inutilitate și eficacitate, dar nu au avut loc din cauza înscrierii care a fost mai rapidă decât se aștepta și o rată de deces mai mare decât anticipată din cauze cardiovasculare. O strategie de testare ierarhică a fost prespecificată pentru următoarele rezultate secundare: spitalizări totale pentru insuficiență cardiacă, compozitul morții din orice cauză sau prima spitalizare pentru insuficiență cardiacă și deces din orice cauză. Valorile P sunt raportate pentru rezultatul primar și pentru rezultatele secundare ulterioare până la primul rezultat cu o valoare P mai mare de 0,05. Valorile P nu sunt raportate pentru componentele rezultatului primar, deoarece aceste analize nu au fost controlate pentru comparații multiple.

Rezultatele eficacității au fost examinate la populația cu intenție de a trata cu ajutorul analizelor de timp până la eveniment; datele privind pacienții care s-au retras din studiu sau au fost pierduți pentru urmărire au fost cenzurați la ultimul moment disponibil de urmărire. Analizele au folosit teste stratificate log-rank cu aceleași straturi considerate pentru randomizare. Raporturile de pericol și intervalele de încredere asociate cu 95% au fost obținute cu utilizarea modelelor de regresie Cox stratificate. Analizele subgrupurilor au fost realizate folosind un model de regresie Cox stratificat care a inclus grupul de studiu și variabila de subgrup de interes. Rezultatul spitalizărilor totale pentru insuficiență cardiacă a fost analizat cu utilizarea unui model Andersen – Gill cu erori standard robuste pentru a explica posibila corelație în rândul pacienților care au avut evenimente recurente.5 Analizele de siguranță au inclus toți pacienții care au primit un medicament de studiu. Caracteristicile de bază sunt rezumate ca medii și deviații standard sau mediane și intervale intercuartilice pentru variabilele continue și ca număr și procente pentru variabilele categorice. Toate analizele au fost realizate cu utilizarea software-ului SAS, versiunea 9.4 (SAS Institute).

Rezultate

Trial pacienți

Screening, Randomization și Follow-up.

Între 25 septembrie 2016 și 21 decembrie 2018, un total de 6857 de pacienți au fost selectați în 42 de țări, iar 5050 au fost înscriși la 616 site-uri (Figura 1) .6 Motivele excluderii celorlalți 1807 de pacienți sunt furnizate în anexa suplimentară. . Un total de 2526 de pacienți au fost repartizați aleatoriu pentru a primi vericiguat, iar 2524 au fost repartizați pentru a primi placebo; 7 pacienți și, respectiv, 9 pacienți nu au primit vericiguatul sau placebo-ul atribuit.

 

Caracteristicile pacienților la momentul inițial.

Caracteristicile de bază au fost bine potrivite în cele două grupuri (Tabelul 1 și Tabelul S1 din apendicele suplimentar). Vârsta medie a pacienților înrolați a fost de 67 de ani, iar 24% au fost femei. La randomizare, două treimi dintre pacienți fuseseră înrolați în termen de 3 luni de la spitalizarea indicelui pentru insuficiență cardiacă, 40% au fost clasificați ca având insuficiență cardiacă de clasa III NYHA, iar fracția medie de ejecție a fost de 29%. Nivelul mediu NT-proBNP a fost de 2816 pg pe mililitru, așa cum sa determinat într-un laborator central. Utilizarea terapiei medicale concomitente bazate pe orientări a fost bine echilibrată în cele două grupuri: 60% dintre pacienți au primit terapie triplă (un beta-blocant și un antagonist mineralocorticoid combinat fie cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, un blocant al receptorilor angiotensinei , sau sacubitril – valsartan) și 15% au primit un inhibitor al angiotensinei-neprilysin. În special, 32% dintre pacienți au avut un cardioverter-defibrilator implantabil, un stimulator cardiac biventricular sau ambele dispozitive. Aderarea la medicamentul din studiu a fost mai mare de 80% la 93,8% dintre pacienții din grupul vericiguat și la 93,4% dintre pacienții din grupul placebo. Doza mediană a medicației de studiu a fost de 9,2 mg în grupul vericiguat și de 9,2 mg în grupul placebo. După aproximativ 12 luni, 90,3% dintre pacienți primeau doza țintă de 10 mg (89,2% în grupul cu vericiguat și 91,4% în grupul placebo).

Urmărire și rezultatele trialului

În timpul studiului, 610 pacienți din grupul vericiguat și 565 pacienți din grupul placebo au întrerupt regimul studiului (Figura 1). Dintre acești pacienți, 195 din grupul vericiguat au întrerupt vericiguat și 9 au fost pierduți pentru urmărire, iar 190 de pacienți din grupul placebo au întrerupt placebo și 11 au fost pierduți pentru urmărire. Constatarea rezultatului primar a fost completă pentru 99,5% și 99,6% din potențialul pacient-ani de urmărire în grupul vericiguat și, respectiv, în grupul placebo. Perioada medie de urmărire a fost de 10,8 luni.

 

Estimări ale incidenței cumulative a rezultatului primar și a rezultatelor secundare.

Rezultate primare și secundare.

Decesul din cauze cardiovasculare sau prima spitalizare pentru insuficiență cardiacă (rezultatul primar) a apărut la 897 pacienți (35,5%) din grupul vericiguat și la 972 pacienți (38,5%) din grupul placebo (raport de risc, 0,90; interval de încredere 95% [ CI], 0,82 până la 0,98; P = 0,02) (Figura 2A și Tabelul 2). Decesul din cauze cardiovasculare a apărut la 414 pacienți (16,4%) din grupul vericiguat și la 441 pacienți (17,5%) din grupul placebo (raport de risc, 0,93; IC 95%, 0,81 până la 1,06) (Figura 2B și Tabelul 2). Spitalizarea pentru insuficiență cardiacă a avut loc la 691 pacienți (27,4%) din grupul vericiguat și la 747 pacienți (29,6%) din grupul placebo (raport de risc, 0,90; IC 95%, 0,81 până la 1,00) (Figura 2C și Tabelul 2).

 

Rezultatul primar în subgrupuri prespecificate.

Au existat 1223 spitalizări totale (evenimente primare și recurente) pentru insuficiență cardiacă (38,3 evenimente la 100 pacienți-ani) în grupul vericiguat și 1336 spitalizări totale (42,4 evenimente la 100 pacienți-ani) în grupul placebo (raport de risc, 0,91; IC 95%, 0,84 – 0,99; P = 0,02) (Tabelul 2). Decesul din orice cauză sau prima spitalizare pentru insuficiență cardiacă (un rezultat secundar compus) a apărut la 957 pacienți (37,9%) din grupul vericiguat și la 1032 pacienți (40,9%) din grupul placebo (raport de risc, 0,90; IC 95%, 0,83 până la 0,98; P = 0,02) (Figura 2D și Tabelul 2). Decesul din orice cauză a apărut la 512 pacienți (20,3%) din grupul vericiguat și la 534 pacienți (21,2%) din grupul placebo (raport de pericol, 0,95; IC 95%, 0,84 – 1,07; P = 0,38) (Fig. S1 și Tabelul 2). Efectul vericiguat asupra rezultatului primar a fost consistent în majoritatea subgrupurilor prespecificate (inclusiv pacienții cărora li s-a administrat sacubitril-valsartan), cu excepția subgrupurilor definite în funcție de vârstă și de nivelul NT-proBNP (Figura 3). Siguranță Evenimente adverse grave au apărut la 32,8% dintre pacienții din grupul vericiguat și la 34,8% dintre pacienții din grupul placebo (Tabelul S2). Evenimente adverse (grave și neserioase) au apărut la 80,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat vericiguat și la 81,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo (Tabelul S3). Evenimentele adverse prespecificate de interes clinic au fost hipotensiunea simptomatică și sincopa. Hipotensiunea arterială simptomatică a apărut la 9,1% dintre pacienții din grupul vericiguat și la 7,9% dintre pacienții din grupul placebo (P = 0,12), iar sincopa a apărut la 4,0% dintre pacienții din grupul vericiguat și la 3,5% dintre pacienții din grupul cu vericiguat. grup placebo (P = 0,30) (Tabelul S4). Presiunea arterială sistolică inițială a fost de 121,2 mm Hg în grupul vericiguat și de 121,5 mm Hg în grupul placebo. Presiunea arterială sistolică a scăzut ușor în ambele grupuri în primele 16 săptămâni (mai mult în grupul vericiguat decât în ​​grupul placebo) și a revenit la momentul inițial după aceea (Fig. S2).

Anemia s-a dezvoltat la mai mulți pacienți din grupul vericiguat decât în ​​grupul placebo (la 7,6% și 5,7%); din aceste cazuri, 1,6% (în grupul vericiguat) și 0,9% (în grupul placebo) au fost considerate evenimente adverse grave. Nivelul mediu de bază (± SD) al hemoglobinei a fost de 13,3 ± 1,9 g per decilitru în grupul vericiguat și de 13,4 ± 1,9 g pe decilitru în grupul placebo, iar modificarea față de valoarea inițială a nivelului de hemoglobină în săptămâna 16 a fost de -0,38 ± 1,27 g pe decilitru și, respectiv, -0,14 ± 1,30. Discuţie În acest studiu care a implicat pacienți cu insuficiență cardiacă cronică și o fracțiune de ejecție redusă care prezentau simptome agravante pentru care spitalizarea sau tratamentul urgent era justificat, incidența compozitului de deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă a fost mai mică cu vericiguat decât cu placebo. Diferența care favorizează vericiguatul a apărut după aproximativ 3 luni de tratament și a persistat pe tot parcursul studiului. Diferența relativă de 10% dintre grupurile din rezultatul compozit primar la această populație cu risc ridicat la o urmărire mediană de 10,8 luni s-a tradus într-o reducere absolută a ratei evenimentelor de 4,2 evenimente la 100 pacienți-ani. Pe baza acestei reduceri absolute a riscului, numărul necesar pentru tratamentul cu vericiguat timp de 1 an pentru a preveni un eveniment cu rezultat primar este de aproximativ 24 de pacienți (sau 28 de pacienți în funcție de diferența în estimările Kaplan-Meier la 12 luni). Acest rezultat a apărut la pacienții care au primit terapie medicală bazată pe orientări. O analiză a componentelor rezultatului primar a arătat că incidența spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost mai mică cu vericiguat decât cu placebo, iar incidența decesului din cauze cardiovasculare a fost posibil mai mică. Nu a existat o diferență semnificativă între grupuri în incidența decesului din orice cauză. Cu toate acestea, este de remarcat faptul că evenimentele prespecificate au fost acumulate mai devreme decât se aștepta, lăsând astfel un timp de expunere relativ scurt și limitând potențial evaluarea unui efect ulterior. Este de interes să comparați populația actuală a studiului cu cele din două studii anterioare care implicau pacienți cu insuficiență cardiacă și o fracție de ejecție redusă. În PARADIGM-HF (Comparația prospectivă a receptorului de angiotensină-inhibitor de neprilizină cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pentru a determina impactul asupra mortalității globale și morbidității în insuficiența cardiacă) și DAPA-HF (Dapagliflozin și prevenirea rezultatelor adverse în insuficiența cardiacă) , 25% și respectiv 32% dintre pacienți au avut insuficiență cardiacă de clasa III sau IV NYHA, comparativ cu 41% dintre pacienții din VICTORIA. În mod similar, valorile medii ale NT-proBNP au fost 1608 și 1437 pg pe mililitru în PARADIGM-HF și, respectiv, DAPA-HF, comparativ cu 2816 pg pe mililitru în VICTORIA.7-9 Aceste diferențe reprezintă probabil rata anuală de 33,6% a rezultatul compozit primar în grupul vericiguat din procesul nostru; aceasta este de peste două ori mai mare decât cea observată în cele două studii comparative9,10 Deși ambele studii au arătat reduceri relative mai substanțiale ale rezultatului compozit primar al VICTORIA (un compus al decesului din cauze cardiovasculare sau prima spitalizare pentru inimă eșecul), reducerile anualizate ale riscului absolut sunt similare.

O revizuire a efectului tratamentului pe subgrupuri prespecificate indică un efect de tratament în general consistent, chiar și în subgrupuri definite de evenimentul de insuficiență cardiacă index. Nu este sigur dacă pacienții cu niveluri foarte ridicate de NT-proBNP sunt un subgrup cu insuficiență cardiacă prea avansat pentru un efect favorabil al vericiguatului decât pentru jocul de noroc. Alte caracteristici de bază cu risc ridicat care afectează răspunsurile la tratament, cum ar fi vârsta înaintată și funcția renală diminuată, coexistă probabil în cadrul acestui subgrup și al altor subgrupuri. Din cauza numărului mic de pacienți care primeau deja inhibitori ai cotransportorului sodiu-glucoză 2, nu putem aborda potențialul rol incremental al vericiguatului în această populație. Așa cum era de așteptat, hipotensiunea simptomatică și sincopa au fost mai frecvente la pacienții cărora li s-a administrat vericiguat decât la cei care au primit placebo. La vizita inițială de urmărire de 16 săptămâni, nivelul hemoglobinei a fost ușor mai mic la pacienții cărora li s-a administrat vericiguat decât la cei cărora li s-a administrat placebo, așa cum sa raportat anterior pentru această clasă de agenți.12 Frecvența generală a evenimentelor adverse a fost similară în cele două grupuri , precum și evenimentele adverse legate de funcția renală sau echilibrul electrolitic. Modularea căii de oxid nitric – guanilat ciclază solubilă care generează GMP ciclice este esențială pentru funcția cardiovasculară normală. În insuficiența cardiacă, disfuncția endotelială și speciile de oxigen reactiv reduc biodisponibilitatea oxidului nitric, rezultând în deficit relativ de guanilat ciclază solubilă și reducerea generării ciclice de GMP.13 Spre deosebire de abordarea terapeutică a antagonizării căilor neurohormonale contraregulatorii caracteristice multor alte terapii pentru insuficiența cardiacă, vericiguat îmbunătățește calea ciclică a GMP prin stimularea directă a guanilat ciclazei solubile printr-un situs de legare independent de oxidul azotic și prin sensibilizarea guanilat ciclazei solubile la oxidul azotic endogen.2 Această selectivitate în generarea ciclică a GMP nu apare cu nitrați sau inhibitori ai fosfodiesterazei. Insuficiența cardiacă rămâne o povară majoră, mulți pacienți care se confruntă cu un risc considerabil de deces sau spitalizare recurentă14. Proiecțiile sugerează că prevalența va continua să crească și se estimează că peste 8 milioane de persoane din Statele Unite vor avea insuficiență cardiacă până în 2030, dintre care aproximativ jumătate vor avea o fracțiune de ejecție redusă.15 Respectarea medicamentelor este adesea dificilă din cauza efectelor secundare, rezultând scăderea aderenței la terapiile recomandate de ghidare peste 2 până la 4 luni după externare.16,17 Având în vedere acești factori, este crucial pentru pacienții să aibă opțiuni de tratament. Acest lucru este valabil mai ales în era emergentă a medicinii de precizie, deoarece pacienții și furnizorii caută un tratament personalizat bazat pe beneficiile anticipate, un profil favorabil al efectelor secundare, valoare și ușurință în utilizare.18 În acest sens, este de remarcat faptul că există a fost mai mare de 89% aderarea la doza țintă de 10 mg de vericiguat după 12 luni în studiul nostru. În concluzie, am efectuat un studiu clinic multinațional care a implicat pacienți cu insuficiență cardiacă cronică care au avut dovezi de agravare clinică. Pacienții au fost repartizați în mod aleatoriu pentru a primi fie stimulatorul vericiguat solubil oral, guanilat ciclază, fie placebo. La o medie de 10,8 luni, incidența rezultatului primar al decesului din cauze cardiovasculare sau prima spitalizare pentru insuficiență cardiacă a fost semnificativ mai mică cu vericiguat decât cu placebo. Susținut de Merck Sharp & Dohme, o filială a Merck (Kenilworth, NJ) și Bayer (Wuppertal, Germania). Formularele de divulgare furnizate de autori sunt disponibile împreună cu textul integral al acestui articol la NEJM.org.

Afilierile Autorului De la Centrul canadian VIGOR, Universitatea din Alberta, Edmonton, AB, Canada (P.W.A., J.E.); Charité University Medicine and German Heart Center, Berlin (B.P.) și Bayer, Wuppertal (L.R.) – toate în Germania; Duke Clinical Research Institute, Duke University, Durham, NC (K.J.A., A.F.H., S.E.M., C.M.O.); Universitatea din Mississippi Medical Center, Jackson (J.B.); National Heart Center Singapore și Duke – National University of Singapore, Singapore (C.S.P.L.); Departamentul de Cardiologie, Universitatea de Medicină Wroclaw, Wroclaw, Polonia (P.P.); Universitatea din Groningen, Groningen, Olanda (A.A.V.); Merck, Kenilworth, NJ (G.J., M.J.P., J.K.); și Inova Heart and Vascular Institute, Falls Church, VA (C.M.O.). Adresați solicitări de reimprimare către Dr. Armstrong la 4-120 Katz Group Center for Pharmacy and Health Research, University of Alberta, 8613 114 St. NW, Edmonton, AB T6G 2E1, Canada sau la adresa [email protected] O listă completă a membrilor Grupului de studiu VICTORIA este furnizată în anexa suplimentară, disponibilă la NEJM.org.

Supplementary Material

Protocol PDF 14732KB
Supplementary Appendix PDF 483KB
Disclosure Forms PDF 483KB
Data Sharing Statement

 

 

Daniel Ganea
Vino cu mine

Faci un comentariu sau dai un răspuns?

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.