Prezentare de caz clinic: Supradozajul Loperamid care poate cauza torsada vârfurilor necesitând suport cardiac temporar

Dr Jonathan D Cicci, Sarah M Jagielski, Megan M Clarke, Robert A Rayson, Matthew A Cavender au publicat în Mai 2020 un articol medical în European Heart Journal – Case Reports, Volume 3, Issue 4, December 2019, Pages 1–6, în care în urma unui astfel de caz au sugerat o serie de atenționări la care trebuie să ne așteptăm.

Loperamidul, disponibil pe scară largă, este un tratament destul de comun al diareei de cauza non-infecțiuoasă, printr-un mecanism agonist al receptorului oral μ-opioid. Abuzul de loperamidă este în creștere la cei care suferă de intoxicație cu stupefiante. Loperamidul are capacitatea de a prelungi intervalul QT pe EKG, ceea ce pune la risc de aritmii ventriculare și moarte subită cardiacă pacienții  susceptibili.

Rezumatul cazului clinic

S-a constatat că o femeie de 23 de ani se afla într-o fibrilație ventriculară fără puls, cu un QT de 554 ms și a primit defibrilare și lidocaină intravenos (iv). Studiile de toxicologie au fost negative. Ulterior, ea a cunoscut mai multe episoade de torsada vârfurilor și s-a dovedit a fi în șoc cardiogen cu o fracție de ejecție a ventriculului stâng de 5% (uimitor cum a putut rezista până la spital). În urma defibrilărilor multiple, a fost amplasat un dispozitiv mecanic de susținere circulatorie Impella® și i s-a administrat magneziu iv și lidocaină iv. După retragerea suportului circulator mecanic, a suferit sângerări majore și s-a constatat că are o tromboză venoasă profundă, tromboză bilaterală a arterei radiale și embolii pulmonare multiple în setarea trombocitopeniei induse de heparină. După stabilizare, a recunoscut că a luat 80 de comprimate de loperamidă 2mg în încercarea de a se droga.

Discuţie caz clinic

Loperamid este un agent din ce în ce mai popular al abuzului fiind ieftin și accesibil fără rețetă. Aritmii ventriculare asociate cu Loperamide sunt rare la doze normale, dar semnificativ mai frecvente la un abuz cu doze mari, ingestie cronică sau medicamente care interacționează unele cu altele. Cardiotoxicitatea loperamidului poate fi prelungită, datorită unui timp de înjumătățire lung și acumulării sale în cazul consumului cronic. Abuzul de loperamid poate fi greu de recunoscut (recunosti doar ceea ce cunoști, și pacientul nici măcar nu relatează automedicația, considerand-o irelevantă), ceea ce duce la întârzieri în tratament.

Lichidele intravenoase, suplimentarea cu magneziu, cronotropele, supravegherea extracorporeală a ritmului prin implantarea uni defibrilator sau cu un dispozitiv transcutanat și defibrilarea în caz de urgență pot fi de ajutor în atenuarea impactului tahicardiei ventriculare polimorfe (care adesea degenerează în fibrilație ventriculară letală) asociate loperamidei.

Clinicienii ar trebui să monitorizeze interacțiunile medicamentoase la pacienții care iau loperamidă și să cerceteze atent electrocardiogramele pentru anomalii electrocardiografice la cei care iau loperamidă cronic sau cu doze mari. Și bineînțeles, să își amintească să întrebe pacientul în impul anamnezei și ulterior în timpul tratamentului, pentru că dacă a abuzat în mod conștient, pacientul poate fi înclinat să ascundă acest lucru în prima fază.

De reținut

Loperamida este un agent din ce în ce mai popular al abuzului și poate provoca aritmii ventriculare care pot pune viața în pericol cu ​​doze mari sau medicamente care interacționează.

Aritmii ventriculare asociate Loperamidei sunt adesea sub-recunoscute.

Cardiotoxicitatea cu loperamide poate fi prelungită datorită unui timp de înjumătățire lungă și acumulării.

Introducere

Loperamida este un agonist al receptorului p-opioid care este de 50 de ori mai puternic decât morfină. Deoarece loperamida este un substrat P-glicoproteină, pompele de eflux în enterocite și sistemul nervos central duc la biodisponibilitate scăzută și penetrare slabă prin bariera sânge-creier. Drept urmare, loperamida nu provoacă analgezie, euforie sau depresie respiratorie la doze uzuale (≤16 mg în 24 ore) și a fost considerată istoric ca „fără potențial de abuz ”.1–7 Începând cu anii 1980, loperamida a fost clasificată ca fiind un produs de vânzare fără vânzare și puține incidente de abuzuri intenționate au fost raportate la centrele de control al otrăvurilor până în 2007,1,4,8

Între 2009 și 2015, numărul de apeluri către centrele de control al otrăvurilor în ceea ce privește ingestiile intenționate de loperamide a fost mai mult decât dublat, iar Google caută „loperamidă ridicată” și „retragerea loperamidei” a crescut constant din 2011.1 Alte analize ale forumurilor de abuz de droguri online notează o discuție sporită despre loperamida efecte euforice și potențial de gestionare a retragerii de opiacee.7,9,10 Aproximativ 18% din cazurile de abuz / abuz abuzate de loperamide din centrele de control al otrăvurilor implică cardiotoxicitate, inclusiv tahicardie, bradicardie, aritmii ventriculare și stop cardiac.1 Alte investigații au observat o creștere Activitatea legată de loperamide, atât prin sistemul de raportare a evenimentelor adverse a FDA, cât și prin centrele de control al otrăvurilor.4,5,9 Forumurile on-line de abuz de droguri au aprobat utilizarea „stimulatoarelor” [inclusiv piper negru (piperină), cimetidină și chinină] pentru a crește biodisponibilitatea și creșterea Efectele euforice ale loperamidei.1

Descriem un raport de caz al unei femei de 23 de ani care prezintă supradozaj cu loperamidă și stop cardiac care necesită suport mecanic circulator.

Cronologie

Prezentare inițială

O femeie în vârstă de 23 de ani a fost găsită cu stop cardiac fără puls și a primit resuscitare cardiopulmonară prin standard (RCP).

Ritm identificat ca stop de fibrilare ventriculară fără puls. Au primit două defibrilări și lidocaină intravenoasă de către respondenții de urgență.

Intervalul QTc a fost de 554 ms, cu un model asemănător cu creșterea ST, la sosirea la spital, iar studiile de toxicologie au fost negative.

În următoarele zile

Ea a fost intubată și a fost inițiată gestionarea temperaturii (TTM) pentru a păstra funcția neurologică; dobutamina a fost inițiată după ce ecocardiograma a evidențiat fracția de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) 10-15%, în concordanță cu o cardiomiopatie indusă de stres.

După finalizarea a 24 h de TTM, a fost extubată. A fost apoi găsită în torsade de pointes (TdP) cu QTc de 613 ms, necesitând trei cardioversiuni electrice.

A dezvoltat șoc cardiogen (tensiunea arterială 84/43 mmHg, frecvență cardiacă 109 b.p.m.), probabil datorită instabilității electrice de la TdP fără puls recurent. O ecocardiogramă de noptieră a evidențiat o înrăutățire a hipokineziei ventriculului stâng cu un LVEF de 5-10%, probabil legat de agravarea cardiomiopatiei indusă de stres.

Un dispozitiv mecanic de susținere circulatorie Impella® 2.5 a fost plasat percutan din cauza instabilității hemodinamice la centrul de transfer.

Transferată la centru medical academic terțiar

TdP a fost gestionat cu bolusuri de magneziu IV și creșterea infuziei de lidocaină.

Dispozitivul Impella® a fost eliminat pe măsură ce a devenit stabil hemodinamic.

Două hemoragii spontane au apărut la locul de arteriotomie femurală dreaptă și au dus la scăderea hemoglobinei (nadir de 4,1 g / dL).

S-a descoperit că are un hematom hepatic subcapsular mare, tromboză venoasă profundă a venei iliace comune, tromboză bilaterală a arterei radiale și multiple embolii pulmonare mici.

Argatroban a fost inițiat pentru trombocitopenie indusă de heparină cu tromboză, iar pacientul a fost tranziționat la dabigatran pentru externare.

Pacienta a recunoscut ulterior că a înghițit 80 de tablete de loperamidă 2 mg (160 mg în total) în scop recreativ.

Prezentarea cazului clinic

O femeie de 23 de ani, fără antecedente medicale anterioare cunoscute, a fost găsită în arestul de fibrilare ventriculară fără impulsuri și a primit resuscitare cardiopulmonară (CPR), două defibrilări și lidocaină intravenoasă de către respondenții de urgență. La sosirea spitalului, QTc-ul ei era de 554 ms, cu un model de elevație ST-like-cove (Figura1). Studiile de toxicologie au fost negative.

Figura 1

Electrocardiograma inițială care demonstrează un QTc prelungit și un model asemănător unor segmente ST în condiții precordiale.
Electrocardiograma inițială care demonstrează un QTc prelungit și un model asemănător unor segmente ST în condiții precordiale.

Pacientul a fost supus unui management de temperatură țintit (TTM) pentru a păstra funcția neurologică. O ecocardiogramă a evidențiat o fracțiune de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) de 10-15% cu hipokinezie difuză și un apex hipercontractil, cel mai consistent cu o cardiomiopatie indusă de stres și a fost inițiată pe dobutamină. După terminarea TTM și extubare, ea a experimentat torsade recurente de puncte (TdP) (QTc 613 ms) care necesită trei cardioversiuni electrice (figura 2).

Electrocardiograma la sosire demonstrează QTc prelungit.
Electrocardiograma la sosire demonstrează QTc prelungit.

În urma acestor cardioversiuni, ea a dezvoltat o hipotensiune arterială înrăutățită și a fost determinată de facilitatea de transfer să fie în șoc cardiogen [tensiunea arterială (BP) 84/34 mmHg, ritm cardiac 109 b.p.m.]. Șocul cardiogen a fost considerat a fi secundar instabilității electrice recurente, fără impulsuri, de la TdP. O ecocardiogramă de noptieră a demonstrat o înrăutățire a hipokineziei ventriculului stâng cu un LVEF de 5-10%, probabil legat de agravarea cardiomiopatiei indusă de stres. Era intolerantă la creșterea inotropelor din cauza aritmiilor recurente, care a persistat în ciuda administrării de lidocaină. Amiodarona a fost evitată având în vedere îngrijorarea prelungirii QTc.

Având în vedere impresia clinică a șocului cardiogen și a aritmiilor pulsabile recurente, instalația de transfer a plasat un dispozitiv mecanic de sprijin circulator Impella® 2.5 prin artera femurală dreaptă. Ulterior a fost transferată la Centrul Medical al Universității din Carolina de Nord (UNCMC) pentru un management suplimentar. În timpul transferului, informațiile noi obținute prin intervievarea celorlalte substanțe semnificative ale pacientului au indicat că a ingerat acut doze mari de loperamidă, pe lângă ingestia anterioară de loperamidă cronică.

La sosirea la UNCMC, episoadele persistente de TdP au fost administrate cu bolusuri de magneziu intravenoase și rate crescute de perfuzie de lidocaină. În acest moment a fost luată în considerare ritmul de overdrive cu un stimulator cardiac, dar ulterior ritmul ei s-a stabilizat. QTc-ul ei s-a scurtat în zilele următoare, iar BP-ul ei s-a normalizat pe măsură ce a rămas fără aritmii. Ulterior, s-a înțărcat suportul circulator mecanic și infuzia de lidocaină.

După îndepărtarea Impella®, ea a prezentat două hemoragii spontane la locul de arteriotomie femurală dreaptă. Al doilea episod a fost gestionat prin tamponare cu balon. După hemostază aparentă și rezoluție angiografică a sângerării ei, a dezvoltat o hipotensiune arterială agravată. Hemoglobina ei a scăzut acut la un nadir de 4,1 g / dL. O tomografie computerizată a demonstrat un hematom hepatic subcapsular mare și o tromboză venoasă profundă a venei iliace comune (DVT). Ulterior, a fost remarcată că are tromboză arterială radială bilaterală. Argatrobran a fost început din cauza preocupărilor pentru trombocitopenie indusă de heparină cu tromboză (HITT). Anticorpul ei de trombocite factor 4 a fost pozitiv, iar o scanare de ventilație / perfuzie a găsit multiple embolii pulmonare mici (PE).

Necesarul de oxigen și trombocitopenia s-au îmbunătățit odată cu argatrobanul. După extuzare, a recunoscut că a luat până la 80 de tablete de loperamidă 2 mg (160 mg total) la un moment dat în urma intoxicației. Practica acest comportament de ani buni, după ce a descoperit-o pe Internet și nu știa eventualele complicații. Ea a fost externată pe dabigatran pentru mai multe PE și DVT în contextul HITT.

La urmărire, pacientul a apărut bine și a avut normalizarea valorilor de laborator, electrocardiogramei și LVEF (Figura 3).
Figura 3

Electrocardiograma ulterioară în monitorizarea biroului demonstrează normalizarea QTc.
Electrocardiograma ulterioară în monitorizarea biroului demonstrează normalizarea QTc.

Discuţie

Loperamida a fost identificată ca un inhibitor probabil atât al canalului de potasiu Kv11.1, al genei umane legate de eterul-a-mersului, cât și al canalului de sodiu cardiac Nav1.5.3,11 Canalul de potasiu hERG stă la baza curentului de potasiu redresor întârziat. (IKr) și este cel mai frecvent canal de potasiu asociat cu prelungirea QT indusă de medicament.12 Loperamida are mai multe asemănări structurale cu și demonstrează afinitatea comparabilă a canalului HERG cu terfenadină și cisapridă, medicamente cu riscuri de prelungire a QTc.3. 11 Inhibarea Loperamide a canalului Nav1.5 poate potența extinderea QRS, un efect secundar care nu este împărtășit cu terfenadină sau cisapride.3 Loperamida inhibă, de asemenea, canalele de tip L2 + Ca, ceea ce poate crește și mai mult durata potențială de acțiune.6,13

Toxicitatea Loperamidei poate fi îmbunătățită prin medicamente care interacționează (Tabelul 1). 14 Deoarece loperamida este metabolizată în principal de CYP2C8 și CYP3A4 și este un substrat P-glicoproteină, medicamentele care inhibă aceste proteine ​​pot duce la interacțiuni semnificative clinic de loperamidă; Nu au fost raportate interacțiuni semnificative clinic care implică CYP 2B6 și CYP 2D6.2,4,6,14,15

tabelul 1

Interacțiunile medicamentelor Loperamide care pot crește toxicitatea loperamidei

Medication Proposed mechanism of interaction14,15
Cimetidine CYP3A4 inhibition
Clarithromycin CYP3A4 inhibition; P-glycoprotein inhibition
Erythromycin CYP3A4 inhibition; P-glycoprotein inhibition
Gemfibrozil CYP2C8 inhibition
Itraconazole CYP3A4 inhibition; P-glycoprotein inhibition
Ketoconazole CYP3A4 inhibition; CYP2C8 inhibition; P-glycoprotein inhibition
Quinidine CYP3A4 inhibition; P-glycoprotein inhibition
Quinine CYP2C8 inhibition; P-glycoprotein inhibition
Ranitidine CYP3A4 inhibition
Ritonavir P-glycoprotein inhibition

 

Note: This is not a complete list of all loperamide medication interactions; other medications may interact with loperamide through similar mechanisms.

 

CYP, cytochrome P450.

Managementul tahicardiei ventriculare polimorfe asociate cu loperamidă (VT) rămâne în mare măsură susținător. Loperamida și medicamentele care interacționează ar trebui întrerupte imediat atunci când este suspectată toxicitate. Fluidele intravenoase, magneziul, cronotropele, ritmul transcutanat sau tranzitoriu și defibrilarea pot fi de ajutor în atenuarea VT-ului polimorf. Există date minime pentru utilizarea medicamentelor antiaritmice pentru gestionarea aritmiilor induse de loperamide sau pentru utilizarea naloxonei pentru depresia respiratorie indusă de loperamide.4,14 Cărbunele activat nu este de așteptat să fie util în cazurile de utilizare cronică sau acută de loperamidă16. hemodializa este puțin probabil să îndepărteze excesul de loperamidă din circulație. Suportul circulator mecanic poate fi luat în considerare pentru șoc cardiogenic refractar, compromis hemodinamic sau stop cardiac recurent. Important este că ecranele de opiacee de rutină nu includ loperamida și testele specifice loperamidei nu pot fi disponibile la toate instituțiile14. În plus, dozele mari pot duce la niveluri mai ridicate și un timp de înjumătățire semnificativ prelungit17.

Acest caz este unic, deoarece a fost complicat prin recidivarea VT polimorf și șocul cardiogen refractar. Asistența mecanică a fost considerată justificată, deoarece șocul pacientului nu a putut fi gestionat cu succes cu inotrope. Această strategie a evidențiat lipsa de conștientizare a recunoașterii și gestionării intoxicației cu loperamide, iar pacientul a prezentat multiple complicații, inclusiv sângerare la locul arteriotomiei și HITT. O strategie alternativă ar fi putut fi stimularea excesivă cu un stimulator cardiac transpirabil pentru a suprima VT-ul polimorf. Acest lucru ar fi permis autorizarea titrării agenților vasoactivi pentru a gestiona hipotensiunea, reducând în același timp aritmii recurente.

Deoarece conștientizarea abuzului de opiacee a crescut constant în ultimii ani, există o conștientizare relativ mică în ceea ce privește potențialul aritmogenic fatal al loperamidei. Cazurile raportate de mortalitate asociată cu loperamidă au crescut brusc între 2014 și 2016, concomitent cu promovarea efectelor euforice ale loperamidei și gestionarea retragerii simptomelor de către forumurile online.4 În ianuarie 2016, FDA a publicat un anunț de siguranță în care se evidențiază efectele proaritmice ale loperamidei, inclusiv cardiace. arestarea și moartea și a declarat că loperamida trebuie considerată ca o posibilă cauză a evenimentelor cardiace neexplicate.14 În ianuarie 2018, FDA a anunțat ulterior planurile de a reduce mărimea pachetului de loperamidă pentru a minimiza potențialul de abuz19. Cu toate acestea, ambele loperamide și cimetidină, un rapel obișnuit, sunt disponibile la teză fără restricții. Având în vedere criza opioidă în curs de desfășurare, ar trebui luate în considerare eforturi suplimentare de a reduce potențialul de abuz. Clinicienii trebuie să monitorizeze potențialele interacțiuni medicament-medicament la toți pacienții care iau loperamidă și ar trebui să analizeze anomaliile electrocardiografice la pacienții care iau loperamidă cronică și / sau cu doze mari. Din cauza biodisponibilității relativ scăzute la pacienții care primesc doze standard fără medicamente care interacționează concomitent, loperamida poate fi utilizată cu precauție la pacienții cu anomalii QTc preexistente, dacă este necesar clinic.

Autorul acestui articol, Dr Jonathan D. Cicci a absolvit Școala de Farmacie Ernest Mario de la Universitatea Rutgers în 2011. Și-a încheiat rezidența de practică în farmacie PGY1 și reședința de specialitate cardiologie PGY2 la Centrul Medical al Universității din Carolina de Nord în 2012 și 2013. Din 2013, a lucrat la Centrul Medical al Universității din Carolina de Nord, ca specialist clinic de cardiologie la Unitatea de Terapie Intensivă Cardiacă și serviciile de Cardiologie Generală și ca profesor asistent la Școala de Farmacie a Universității din Carolina de Nord Eshelman.

 

 

 

 

Daniel Ganea
Vino cu mine

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Acest sit folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.