Miopatia (miozita) iatrogena produsa de statine

 
Mai rar se intampla, dar unii pacienti care sunt tratati cu statine (atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina) raportează apariția mialgiei. Asta inseamna practic mai toti pacientii nostri, care sunt in mare alor majoritate cardiaci. La pacientii tratati cu statine cerem lunar sau bilunar efectuarea unor analize (CK, CK-MB, GOT, GPT, GGT, PA) pentru a monitoriza reactia particulara a respectivului pacient, mai ales la inceputul tratamentului, ulterior numai la nevoie, daca apar simptome. Conform studiilor, mioliza/rabdomiliza (distrugerea celulelor musculare striate din muschii scheletici si cmiocard) poate aparea oricand in cursul tratamentului, nu doar la inceput. Majoritatea pacientilor tolereaza foarte bine aceasta clasa de medicamente care este esentiala in tratamentul pacientului aterosclerotic. Dar uneori nivelurile de creatin- fosfokinază (CK) sunt normale. Este posibil ca statinele să inducă mialgii fără creșterea CK și, dacă da, cu ce mecanism? Care sunt implicațiile clinice?
 
Tratamentul cu statină este cunoscut ca având un risc scăzut de miopatie, dar definit și dependent de doză. Mecanismul prin care statinele pot induce leziuni musculare rămâne în mare măsură neclar. Una dintre ipoteze este că aceste medicamente inhibă formarea compușilor care derivă din procesul de sinteză a colesterolului, ceea ce duce la o deficiență de ubichinonă (componentă esențială a energiei intracelulare) în mitocondriile celulelor musculare și modificând astfel respirația celulară normală. O altă posibilitate este ca interacțiunea statinelor cu sistemul enzimatic hepatic al citocromului P-450 să se coreleze cu miopatia.
 
Sprijinul pentru această ipoteză provine, în parte, din toxicitatea crescută detectată atunci când statinele sunt administrate cu medicamente care utilizează aceeași cale metabolică. În cele din urmă, s-a demonstrat că activitatea fizică la pacienții tratați cu lovastatină produce creșteri mai mari ale CK decât cele observate doar cu activitate fizică, ceea ce sugerează că statinele pot accentua lezarea provocată de activitatea mușchiului scheletului.
 
Mialgia de obicei nu este asociată cu creșteri semnificative ale CK, este manifestarea unei leziuni musculare care apare cel mai frecvent la pacienții la tratament cu statină (1-5% dintre pacienți). În alte cazuri, o creștere ușoară până la moderată a CK [de 3-10 ori mai mare decât limita maximă normală (ULN)] poate apărea în absența simptomelor, în timp ce miozita severă, caracterizată prin dureri musculare asociate, sensibilitate și slăbiciune, este rară când se găsesc valori ridicate de CK, de obicei de 10 ori peste limita normală (0,08-0,09% dintre pacienți aproximativ). Și mai rar este cazul unei creșteri semnificative a CK (chiar mai mare de 10 ori mai mult decât limita normală) neînsoțită de simptome. Miozita severă este cel mai temător eveniment, deoarece poate duce, dacă nu este recunoscut și tratat în mod corespunzător, la rabdomioliză, cu mioglobinurie și necroză renală acută. Anumiți factori care cresc riscul de miozită, cum ar fi, de exemplu, prezența comorbidităților care necesită terapii complexe cu medicamente sau tratamentul concomitent cu unele medicamente trebuie să conducă la o atenție sporită .
 

Ce e de facut?

 
Odată ce începeți să luați medicamentul, toxicitatea musculară poate apărea oricând. Din acest motiv, în special la pacienții care prezintă un risc mai mare de a dezvolta miopatie, poate fi util să verificați CK împreună cu determinarea de rutină a profilului lipidic. Cu toate acestea, în cazul în care un pacient raportează apariția mialgiei, va fi necesar să se efectueze o determinare ad-hoc a nivelurilor enzimei. Dacă nu există o creștere sau creșterea CK este moderată (între 3 și 10 ori mai mult decât limita normală) și dacă durerea este tolerabilă, terapia poate fi continuată, totuși, verificând progresul simptomelor și verificând frecvent (la fiecare 7-10 zile) enzimă. Dacă simptomele se înrăutățesc progresiv și în prezența unei creșteri progresive a CK în testele seriale, suspendarea temporară a terapiei este prudentă. Puteți încerca apoi să reluați tratamentul mai târziu, atunci când pacientul este asimptomatic și utilizând o altă statină, pentru a reduce riscul reapariției miopatiei; chiar dacă, în multe cazuri, nu există niciun beneficiu și simptomatologia reapare, adesea devreme. În mod similar, la constatarea ocazională, în timpul verificărilor de rutină, a unei creșteri ușoare-moderate a CK la un pacient asimptomatic, odată ce alte cauze potențiale au fost excluse (de exemplu, activitate fizică intensă), terapia poate fi continuată, solicitând pacientului să raporteze apariția imediată a simptomelor sugestive pentru miozită (cum ar fi mialgii, epuizare, febră) și prin măsurarea nivelurilor de CK săptămânal.
 
Găsirea valorilor CK de 10 ori peste limita normală necesită întreruperea tratamentului, indiferent dacă pacientul este simptomatic sau nu.
 

 

Statinele si diabetul

 
O metaanaliză publicată în 2010 de Sattar și colaboratorii a inclus 13 studii clinice controlate care au evaluat statine, publicate în baze de date de specialitate între anii 1994 și 2009. Aceste studii au înrolat 91.140 de participanți. Dintre aceștia, 2.226 de pacienți care primeau statine și 2.052 care făceau parte din grupurile de control au dezvoltat diabet zaharat pe parcursul studiului. Conform acestei metaanalize, terapia cu statine a crescut riscul de apariție a diabetului de tip 2 cu 9%. Concluziile autorilor studiului sunt că tratamentul cu statine este asociat unei ușoare creșteri a riscului de a dezvolta diabet zaharat, dar că acest risc este mic în comparație cu reducerea evenimentelor coronariene determinată de statine. Recomandarea autorilor este ca abordarea terapeutică a pacienților cu risc cardiovascular mare sau moderat sau cu boală cardiovasculară existentă să nu se schimbe în ceea ce privește administrarea statinelor – la acești pacienți beneficiul depășește riscul [15].
 
Tratamentul cu statine crește cu 33% riscul de apariție a diabetului la femeile în vârstă. Cu cât este mai mare doza de statină folosită, cu atât este mai mare riscul de dezvoltare a diabetului. Studiul care a produs aceste rezultate este un studiu observațional, longitudinal, care a inclus 8.372 de femei australiene cu vârste cuprinse între 76 și 81 de ani și care nu aveau diabet la începutul perioadei monitorizate. Expunerea la statine a fost urmărită prin analiza retrospectivă a prescripțiilor medicamentoase ale pacientelor în perioada 2002-2013. Pe parcursul celor 10 ani urmăriți, 49% dintre femeile din cohortă au primit statine pe prescripție medicamentoasă, iar 5% au inițiat tratament hipolipemiant pentru diabet nou instalat. Pacientele au luat statine 6 ani și jumătate, în medie. Prelucrarea statistică a arătat că expunerea la statine a crescut riscul de apariție a diabetului, creștere cu atât mai mare cu cât doza de statină folosită a fost mai mare: dozele de statine cele mai mici au produs o creștere a riscului de apariție a diabetului cu 15%, pe când cele mai mari au crescut riscul cu 51%. Aceste rezultate i-au făcut pe autorii studiului să recomande ca femeile de vârstă înaintată să nu fie expuse la doze mari de statine. Inițierea tratamentului cu statine la vârstnice necesită o analiză atentă a raportului beneficiu-risc, iar cele care iau deja statine trebuie monitorizate regulat pentru a detecta precoce creșteri ale glicemiei și a lua măsuri adecvate dacă acest lucru se petrece [10]. Un studiu care a urmărit pe o perioadă de 5,9 ani bărbați finlandezi cu vârste între 45 și 73 de ani, fără diabet la inițierea studiului, a avut ca obiectiv investigarea mecanismului care stă la baza dezvoltării diabetului de tip 2 asociat tratamentului cu statine. Din cei 8.749 de pacienți incluși în studiu, 625 au dezvoltat diabet. Cei 2.142 de bărbați care au luat statine pe parcursul studiului au avut un risc cu 46% mai mare de a dezvolta diabet, comparativ cu cei care nu au luat statine. Gradul acesta de risc a reieșit din prelucrarea statistică după ajustări care au făcut corecții asupra interferențelor altor factori de risc ai diabetului (vârstă, indice de masă corporală, circumferința taliei, activitate fizică, fumat, consum de alcool, istorie familială de diabet, tratament concomitent cu beta-blocante sau diuretice). Riscul a fost doză dependentă pentru simvastatină și atorvastatină, care au reieșit din studiu ca fiind mai diabetogene decât pravastatina, fluvastatina sau lovastatina, dar aceasta din urmă a fost folosit de un număr comparativ mic de pacienți pentru a putea trage concluzii ferme. Terapia cu statine a fost asociată cu agravarea stării hiperglicemice. Mecanismele care au stat la baza instalării diabetului au fost scăderea sensibilității la insulină (mai mică cu 24% la pacienții expuși la statine față de cei neexpuși) și scăderea secreției de insulină (mai mică cu 12% la cei expuși la statine, comparativ cu cei neexpuși).
 
Comentând rezultatele acestui studiu, autorii lui sunt de părere că nu se poate trage de aici concluzia că pacienții trebuie să întrerupă tratamentul cu statine. Beneficiile în reducerea riscului cardiovascular, mai ales la cei cu antecedente de infarct acut de miocard sau alte evenimente ischemice cardiovasculare, sunt de necontestat. Realizatorii studiului sunt de părere că statinele au ca principal scop terapeutic prevenirea unui eveniment cardiovascular recurent, de aceea principalii candidați pentru tratamentul cu statine sunt cei care au avut deja un astfel de eveniment. Ei pun la îndoială însă folosirea statinelor în prevenția primară, fiind de părere că la femei, de exemplu, inițierea tratamentului cu statine trebuie să pună în balanță beneficiul (care este mai mic deoarece femeile au un risc cardiovascular mai mic decât bărbații) cu riscurile asociate tratamentului, unul fiind cel de instalare a diabetului. Autorii sugerează însă că pacienții cu risc mare de dezvoltare a diabetului, de exemplu pacienții obezi sau pacienții cu antecedente de diabet zaharat în familie, ar putea încerca reducerea dozei de statine, pentru că studiul lor demonstrează un risc mai mic al dezvoltării diabetului asociat dozelor mai mici de statine, comparativ cu dozele mari de statine.
 

Reduc statinele riscul de dementă?

 
Nivelurile mari de colesterol cresc riscul demenței Alzheimer și a altor demențe vasculare. Studiile clinice care au evaluat legătura dintre statine și demențe au rezultate contradictorii. Unele arată că statinele pot preveni declinul vascular și scădea riscul de demențe [8], dar altele au arătat că nu fac acest lucru [14]. Există raportări de pierderi de memorie și de demență asociate statinelor, care au încetat la întreruperea administrării acestora [14].
 

Statinele si migrenele

 
Se pare că statinele pot avea și alte utilizări în afara prevenirii evenimentelor aterosclerotice. Efectele pleiotropice ale statinelor (îmbunătățirea funcției endoteliale, a rigidității arteriale și a tonusului vascular) ar putea avea un rol în reducerea crizelor migrenoase. Efectul antimigrenos a fost observat la pacienți migrenoși care se află în tratament cu statine, cărora le-a scăzut frecvența atacurilor de migrenă [2]. Migrena este o indicație care necesită studierea în continuare, nefiind încă una larg acceptată de comunitatea medicală.
 

Concluzii

 
Dacă statinele au sau nu efect antimigrenos, de prevenire a demenței sau chiar de scădere a mortalității în cancer (așa cum sugerează unele studii [3]), rămâne de studiat în continuare. Statinele au însă efecte remarcabile de scădere a riscului și mortalității cardiovasculare. Acest beneficiu depăsește de cele mai multe ori riscurile, așa încât analiza beneficiu-risc trebuie făcută cu mare atenție pentru a nu lăsa netratați pacienți care ar putea beneficia de statine, de teama unor potențiale reacții adverse. Aderența la tratamentul cu statine este foarte importantă, iar pacienții trebuie educați să nu se sperie de statine.

Daniel Ganea
Vino cu mine

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Acest sit folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.