Loperamid, un antidiareic opioid provoaca torsada varfurilor cu risc letal

Va prezint mai jos o situatie in care un tratament abuziv cu Imodium, a cauzat complicatii cardiace grave. Supradozajul de loperamid care in doze mari provoacă torsada vârfurilor a necesităat in acets caz sprijin mecanic temporar du dispozitiv extracorporeal Impella (Inima artificiala).

Premise

Loperamida este un agonist al receptorului μ-opioid oral disponibil pe scară largă, iar abuzul de loperamidă este în creștere de către cei care caută intoxicație. Loperamida are proprietăți puternice de prelungire a QTc, punând pacienții la risc de aritmii ventriculare și de moarte subită cardiacă.

Rezumatul cazului

S-a constatat că o femeie de 23 de ani se afla în fibrilație ventriculară fără impuls, cu un QTc de 554 ms și a primit defibrilări multiple și lidocaină IV. Studiile sale de toxicologie au fost negative. Ulterior, ea a experimentat mai multe episoade de torsadă de vârf și s-a dovedit a fi în șoc cardiogen, cu o fracțiune de ejecție a ventriculului stâng de 5%. În urma defibrilărilor multiple, a fost plasat un dispozitiv de sprijin circulator mecanic Impella® și i s-a administrat magneziu IV și lidocaină IV. După retragerea suportului circulator mecanic, s-a confruntat cu sângerări majore și s-a dovedit a avea o tromboză venoasă profundă, tromboză bilaterală a arterei radiale și embolii pulmonare multiple în cadrul trombocitopeniei induse de heparină. După stabilizare, ea a recunoscut că a luat 80 de comprimate de loperamidă 2 mg în urma euforiei.

Discuţie

Loperamida este un agent de abuz din ce în ce mai popular. Aritmiile ventriculare asociate loperamidei sunt rare în cazul dozelor normale, dar mai frecvente în cazul dozelor mari, a ingestiei cronice sau a medicamentelor care interacționează. Cardiotoxicitatea loperamidei poate fi prelungită datorită unui timp de înjumătățire lung și al acumulării. Abuzul de loperamidă poate fi sub-recunoscut, ducând la întârzieri în tratament. Lichidele intravenoase, suplimentarea cu magneziu, cronotropele, stimularea transcutanată sau venoasă și defibrilarea pot fi utile în atenuarea tahicardiei ventriculare polimorfe asociate loperamidei. Clinicienii trebuie să monitorizeze interacțiunile medicamentoase la pacienții care iau loperamidă și să depisteze anomalii electrocardiografice la cei care iau loperamidă cronică sau cu doze mari.

Introducere

Loperamida este un agonist al receptorului µ-opioid, care este de 50 de ori mai puternic decât morfina. Deoarece loperamida este un substrat al glicoproteinei P, efluxul pompează în enterocite și sistemul nervos central duce la o biodisponibilitate scăzută și o penetrare slabă prin bariera hematoencefalică. Ca urmare, loperamida nu provoacă analgezie, euforie sau depresie respiratorie la doze uzuale (≤16 mg în 24 de ore) și a fost văzută istoric ca fiind „fără potențial de abuz”. 1–7 Din anii 1980, loperamida a fost clasificată ca un produs fără rețetă și puține incidente de abuz intenționat au fost raportate centrelor de control al otrăvurilor până în 2007. 1 , 4 , 8

Între 2009 și 2015, numărul de apeluri către centrele de control al otrăvurilor cu privire la ingerările intenționate de loperamidă a crescut mai mult decât dublul, iar Google caută „loperamidă ridicată” și „retragere loperamidă” a crescut constant din 2011. 1 Alte analize ale forumurilor online de abuz de droguri remarcă discuții sporite a efectelor euforice ale loperamidei și a potențialului de gestionare a sevrajului cu opiacee. 7 , 9 , 10 Aproximativ 18% din cazurile de abuz / abuz legate de loperamidă din centrele de control otrăvitoare implică cardiotoxicitate, inclusiv tahicardie, bradicardie, aritmii ventriculare și stop cardiac. 1Alte investigații au observat o activitate crescută legată de loperamidă atât prin sistemul de raportare a evenimentelor adverse FDA, cât și prin centrele de control al otrăvurilor. 4 , 5 , 9 Forumurile online pentru abuzul de droguri au aprobat utilizarea „rapelurilor” [inclusiv piper negru (piperină), cimetidină și chinină] pentru a crește biodisponibilitatea și a spori efectele euforice ale loperamidei. 1

Descriem un raport de caz al unei femei în vârstă de 23 de ani care prezintă supradozaj cu loperamidă și stop cardiac care necesită suport circulator mecanic.

Cronologic:

Prezentare inițială
  • O femeie în vârstă de 23 de ani a fost găsită cu stop cardiac fără puls și a primit resuscitare cardiopulmonară a spectatorilor (RCP).

  • Ritm identificat ca stop de fibrilație ventriculară fără impuls. A primit două defibrilări și lidocaină intravenoasă de către persoanele care au răspuns la situații de urgență.

  • QTc a fost de 554 ms, cu un model de creștere ST asemănător golfului, la sosirea la spital, iar studiile de toxicologie au fost negative.

Următoarele câteva zile
  • Ea a fost intubată și a fost inițiată gestionarea specifică a temperaturii (TTM) pentru a păstra funcția neurologică; dobutamina a fost inițiată după ce o ecocardiogramă a relevat fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) 10-15%, în concordanță cu o cardiomiopatie indusă de stres.

  • După finalizarea a 24 de ore de TTM, a fost extubată. Apoi s-a găsit că se află în torsada vârfurilor (TdP) cu QTc de 613 ms, necesitând trei cardioversii electrice.

  • Ea a dezvoltat șoc cardiogen (tensiune arterială 84/43 mmHg, ritm cardiac 109 bpm), probabil din cauza instabilității electrice din TdP recurent fără impuls. O ecocardiogramă de la pat a relevat agravarea hipokinezei ventriculare stângi cu o FEVS de 5-10%, probabil legată de agravarea cardiomiopatiei induse de stres.

  • Un Impella ® 2.5 dispozitiv mecanic circulator de sprijin a fost plasat percutanat din cauza instabilității hemodinamice la centrul de transfer.

Transfer la centrul medical terțiar academic
  • TdP a fost gestionat cu bolus de magneziu IV și perfuzie crescută de lidocaină.

  • Dispozitivul Impella ® a fost eliminat pe măsură ce a devenit stabil hemodinamic.

  • Două hemoragii spontane au apărut la locul arteriotomiei femurale drepte și au dus la scăderea hemoglobinei (nadir de 4,1 g / dL).

  • S-a descoperit că are un hematom hepatic subcapsular mare, tromboză venoasă profundă venoasă iliacă dreaptă, tromboză bilaterală a arterei radiale și multiple embolii pulmonare mici.

  • Argatroban a fost inițiat pentru trombocitopenia indusă de heparină cu tromboză, iar pacientul a fost tranziționat la dabigatran pentru externare.

  • Ea a recunoscut că a ingerat 80 de tablete de loperamidă de 2 mg (160 mg în total) în scopul intoxicației.

Prezentarea cazului

O femeie de 23 de ani fără antecedente medicale cunoscute a fost găsită în stop de fibrilație ventriculară fără puls și a primit resuscitare cardiopulmonară (RCP), două defibrilări și lidocaină intravenoasă de către persoanele care au intervenit în situații de urgență. La sosirea la spital, QTc-ul ei a fost de 554 ms, cu un model de creștere ST asemănător unui golf ( Figura 1 ). Studiile de toxicologie au fost negative.

figura 1

Electrocardiograma inițială care demonstrează QTc prelungit și modelul asemănător al segmentelor ST în conductele precordiale.

Pacientul a fost supus unui control specific al temperaturii (TTM) pentru a păstra funcția neurologică. O ecocardiogramă a relevat o fracție de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) de 10–15% cu hipokinezie difuză și un vârf hipercontractil, cel mai în concordanță cu o cardiomiopatie indusă de stres și a fost inițiată pe dobutamină. După finalizarea TTM și extubare, ea a experimentat torsade recurente de vârf (TdP) (QTc 613 ms) care necesită trei cardioversii electrice ( Figura 2 ).

Figura 2

Electrocardiogramă la sosire demonstrând QTc prelungit.

În urma acestor cardioversii, a dezvoltat agravarea hipotensiunii arteriale și a fost determinată de unitatea de transfer să fie în stare de șoc cardiogen [tensiunea arterială (TA) 84/34 mmHg, ritmul cardiac 109 bpm]. Șocul cardiogen s-a simțit a fi secundar instabilității electrice recurente, fără impuls, din TdP. O ecocardiogramă la pat a demonstrat agravarea hipokinezei ventriculare stângi cu o FEVS de 5-10%, probabil legată de agravarea cardiomiopatiei induse de stres. Ea a fost intolerantă la creșterea inotropelor din cauza aritmiilor recurente, care au persistat în ciuda administrării lidocainei. Amiodarona a fost evitată, având în vedere îngrijorările privind prelungirea QTc suplimentară.

Dată fiind impresia clinică de șoc cardiogen și aritmii pulseless recurente, facilitatea transferând plasat un Impella ® 2.5 dispozitiv suport circulator mecanic prin artera femurală dreaptă. A fost apoi transferată la Centrul Medical al Universității din Carolina de Nord (UNCMC) pentru o gestionare ulterioară. În transfer, noile informații obținute prin intervievarea pacientului semnificativ au indicat faptul că a ingerat acut doze mari de loperamidă, în plus față de ingestia cronică de loperamidă.

La sosirea la UNCMC, episoadele persistente de TdP au fost gestionate cu bolus de magneziu intravenos și rate crescute de perfuzie de lidocaină. În acest moment a fost luată în considerare stimularea excesivă cu un stimulator cardiac temporar, dar ritmul ei s-a stabilizat ulterior. QTc sa scurtat în zilele următoare, iar TA sa normalizat, deoarece a rămas liberă de aritmii. Suportul ei circulator mecanic și perfuzia de lidocaină au fost ulterior înțărcate.

După îndepărtarea Impella ® , ea a prezentat două hemoragii spontane la locul arteriotomiei femurale drepte. Al doilea episod a fost gestionat de tamponarea cu baloane. După aparentă hemostază și rezoluția angiografică a sângerării, a dezvoltat hipotensiune arterială agravată. Hemoglobina ei a scăzut acut la un nivel mai mic de 4,1 g / dL. O scanare tomografică computerizată a demonstrat un hematom hepatic subcapsular mare și o tromboză venoasă venoasă iliacă comună dreaptă (TVP). Ulterior s-a remarcat că are tromboză bilaterală a arterei radiale. Argatrobran a fost început din cauza îngrijorării pentru trombocitopenia indusă de heparină cu tromboză (HITT). Anticorpul său pentru factorul plachetar 4 a fost pozitiv și o scanare de ventilație / perfuzie a găsit multiple embolii pulmonare mici (PE).

Necesarul ei de oxigen și trombocitopenia s-au îmbunătățit cu argatroban. După extubare, ea a recunoscut că a luat până la 80 de comprimate de loperamidă 2 mg (160 mg total) la un moment dat, în căutarea intoxicației. Ea practica acest comportament de ani de zile după ce a descoperit-o pe internet și nu era conștientă de potențialele complicații. A fost externată pe dabigatran pentru mai multe PE și TVP în contextul HITT.

La urmărire, pacientul a apărut bine și a avut normalizarea valorilor de laborator, electrocardiogramă și FEVS ( Figura 3 ).

Figura 3

Electrocardiograma ulterioară în urmărirea de la birou, demonstrând normalizarea QTc.

Discuţie

Loperamida a fost identificată ca un inhibitor probabil atât al canalului de potasiu al genei umane eter-a-go-go (hERG) K v 11.1, cât și al canalului de sodiu cardiac Na v 1.5. 3 , 11 Canalul de potasiu hERG stă la baza curentului de potasiu rectificator întârziat ( I Kr ) și este cel mai frecvent canal de potasiu asociat cu prelungirea QT indusă de medicament. 12 Loperamida împărtășește mai multe asemănări structurale cu și demonstrează o afinitate a canalului hERG comparabilă cu terfenadina și cisapridul, medicamente cu riscuri stabilite de prelungire a QTc. 3 , 11 Loperamida inhibă Na vCanalul 1.5 poate potența extinderea QRS, un efect secundar care nu este împărtășit cu terfenadina sau cisapridul. 3 Loperamida inhibă, de asemenea , canalele de tip L Ca 2+ , care pot crește și mai mult durata potențială de acțiune. 6 , 13

Toxicitatea loperamidei poate fi sporită prin interacțiunea cu medicamente ( Tabelul 1 ). 14 Deoarece loperamida este metabolizată în principal de CYP2C8 și CYP3A4 și este un substrat al glicoproteinei P, medicamentele care inhibă aceste proteine ​​pot duce la interacțiuni semnificative clinic ale loperamidei; nu au fost raportate interacțiuni medicamentoase semnificative clinic care implică CYP 2B6 și CYP 2D6. 2 , 4 , 6 , 14 , 15

tabelul 1

Interacțiuni medicamentoase cu loperamidă care pot crește toxicitatea loperamidei

Medicament Mecanismul de interacțiune propus 14 , 15
Cimetidină  Inhibarea CYP3A4 
Claritromicina  Inhibarea CYP3A4; Inhibarea glicoproteinei P 
Eritromicina  Inhibarea CYP3A4; Inhibarea glicoproteinei P 
Gemfibrozil  Inhibarea CYP2C8 
Itraconazol  Inhibarea CYP3A4; Inhibarea glicoproteinei P 
Ketoconazol  Inhibarea CYP3A4; Inhibarea CYP2C8; Inhibarea glicoproteinei P 
Chinidina  Inhibarea CYP3A4; Inhibarea glicoproteinei P 
Chinină  Inhibarea CYP2C8; Inhibarea glicoproteinei P 
Ranitidină  Inhibarea CYP3A4 
Ritonavir  Inhibarea glicoproteinei P 

Notă: Aceasta nu este o listă completă a tuturor interacțiunilor medicamentoase cu loperamidă; alte medicamente pot interacționa cu loperamida prin mecanisme similare.

CYP, citocromul P450.

Managementul tahicardiei ventriculare polimorfe (VT) asociate loperamidei rămâne în mare măsură de susținere. Loperamida și medicamentele care interacționează trebuie întrerupte imediat atunci când se suspectează toxicitate. Fluidele intravenoase, magneziul, cronotropele, stimularea transcutanată sau venoasă și defibrilarea pot fi utile în atenuarea TV polimorfă. Există date minime pentru utilizarea medicamentelor antiaritmice pentru gestionarea aritmiilor induse de loperamidă sau utilizarea naloxonei pentru depresia respiratorie indusă de loperamidă. 4 , 14 Cărbunele activ nu este de așteptat să fie util în cazurile de utilizare cronică sau acută a loperamidei. 16Datorită legării ridicate a proteinelor, este puțin probabil ca hemodializa să elimine excesul de loperamidă din circulație. Suportul circulator mecanic poate fi luat în considerare pentru șoc cardiogen refractar, compromis hemodinamic sau stop cardiac recurent. Important, ecranele de rutină pentru opiacee nu includ loperamidă și este posibil ca testele specifice loperamidei să nu fie disponibile la toate instituțiile. 14 În plus, dozele mari pot duce la niveluri mai ridicate și la un timp de înjumătățire semnificativ prelungit. 17

Acest caz este unic, deoarece a fost complicat de TV polimorfă recurentă și șoc cardiogen refractar. Suportul mecanic a fost considerat justificat, deoarece șocul pacientului nu a putut fi gestionat cu succes cu inotropi. Această strategie a evidențiat lipsa de conștientizare a recunoașterii și gestionării intoxicației cu loperamidă, iar pacientul a prezentat complicații multiple, inclusiv sângerări la nivelul locului arteriotomiei și HITT. O strategie alternativă ar fi putut fi stimularea excesivă cu un stimulator cardiac transvenos pentru a suprima TV TV polimorfă. 18 Acest lucru poate fi permis creșterea treptată a dozei de agenți vasoactivi pentru a administra hipotensiunea in timp ce minimizarea aritmii recurente.

Deoarece conștientizarea abuzului de opioide a crescut constant în ultimii ani, există relativ puțină conștientizare cu privire la potențialul aritmogen fatal al loperamidei. Cazurile raportate de mortalitate asociată loperamidei au crescut brusc între 2014 și 2016, concomitent cu promovarea efectelor euforice ale loperamidei și gestionarea retragerii simptomelor de către forumurile online. 4 În ianuarie 2016, FDA a lansat un anunț de siguranță care evidențiază efectele proaritmice ale loperamidei, inclusiv stopul cardiac și moartea, și a declarat că loperamida ar trebui considerată ca o posibilă cauză a evenimentelor cardiace inexplicabile. 14 În ianuarie 2018, FDA a anunțat ulterior planuri de reducere a dimensiunii pachetului de loperamidă fără prescripție medicală pentru a minimiza potențialul de abuz. 19Cu toate acestea, atât loperamida cât și cimetidina, un rapel obișnuit, sunt disponibile fără prescripție medicală. Având în vedere criza opioidelor în curs, ar trebui luate în considerare eforturile suplimentare de minimizare a potențialului de abuz. Clinicienii trebuie să monitorizeze potențialele interacțiuni medicamentoase la toți pacienții care iau loperamidă și trebuie să depisteze anomaliile electrocardiografice la pacienții care iau loperamidă cronică și / sau cu doze mari. Datorită biodisponibilității relativ scăzute la pacienții care primesc doze standard fără medicamente care interacționează concomitent, loperamida poate fi utilizată cu precauție la pacienții cu anomalii QTc preexistente, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Autorul, Jonathan D. Cicci a absolvit Școala de Farmacie Ernest Mario de la Universitatea Rutgers în 2011. Și-a finalizat rezidențiatul de practică în farmacie PGY1 și rezidențiatul de specialitate cardiologie PGY2 la Centrul Medical al Universității din Carolina de Nord în 2012 și 2013. Din 2013, a lucrat la Centrul Medical al Universității din Carolina de Nord, ca specialist clinic cardiologie în cadrul Unității de terapie intensivă cardiacă și a serviciilor de cardiologie generală și ca profesor asistent la Universitatea din Carolina de Nord Eshelman School of Pharmacy.

Daniel Ganea
Vino cu mine

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Acest sit folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.