Evolutia impactului inflamatiei in infarctul miocardic

Mai devreme sau mai tarziu, toti o sa ajungem acolo, fie ca o sa se stie, fie ca nu. De cele mai multe ori nu stie nimeni de ce am murit si asta e o pierdere, informatiile ar putea ajuta pe cei care au ramas sa aiba mai bine grija de corpul lor. Pana una-alta informatiile sunt adunate cu greu si sarg din studii de aploare finantate de companiile farmaceutice, cu biasurile de rigoare si cu un randament eficienta/timp extrem de redus.

I. Profeția lui Virchow

Rudolf L.C. Virchow (1821–1902) a făcut o declarație vizionară atunci când a scris într-unul din manualele sale „Ateroscleroza este o inflamație cronică indusă de colesterol”.  Nu a avut prea mult impact timp de câteva decenii până când omul de știință rus Nikolay Nikolaevich Anichkov (1885–1964) a arătat în experimentele sale seminale în aorta de iepure că o dietă bogată în grăsimi induce plăci bogate în colesterol.  Ulterior, cercetările s-au concentrat mai degrabă pe colesterol decât pe inflamație, cu studii epidemiologice cruciale în Framingham și la nivel mondial care confirmă o asociere a nivelurilor de lipide plasmatice cu complicațiile aterosclerozei, adică infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral și moartea subită și prematură.  Dovada finală a ipotezei colesterolului a venit odată cu studiul 4S utilizând simvastatină la pacienții cu boală coronariană, demonstrând o reducere impresionantă a evenimentelor cardiovasculare majore cu scăderea colesterolului farmacologic.

II. Redescoperirea inflamației în ateroscleroză și infarctul miocardic

Cu toate acestea, a existat un risc cardiovascular rămas, iar acest lucru a condus la redescoperirea adevăratului sens al afirmației seminale a lui Virchow. În primul rând, a apărut din studii experimentale că colesterolul oxidat sau modificat în alt mod decât colesterolul LDL nativ (LDL-C) a fost implicat și că HDL-C disfuncțional și-a pierdut funcția de protecție.  expresia moleculelor de aderență și, la rândul său, prezența celulelor albe din sânge, cum ar fi monocitele, macrofagele și celulele T în plăcile aterosclerotice și trombul ocluziv în sindroamele coronariene acute (ACS) , au confirmat în continuare conceptul că inflamația ar putea juca un rol. În 1994, grupul lui Attilio Maseris a arătat că proteinele de fază acută, cum ar fi proteina C-reactivă (PCR/CRP) și amiloidul seric A (SAA), au prezis evenimente cardiovasculare viitoare la pacienții cu angină pectorală instabilă.  Această observație a fost extinsă în curând de Charles Hennekens și Paul Ridker la indivizi sănătoși.  La persoanele cu risc cardiovascular crescut cu CRP crescut, dar colesterol normal sau mediu crescut, rosuvastatina a scăzut nu numai CRP, ci și evenimentele cardiovasculare majore . Într-adevăr, o ușoară acțiune antiinflamatoare a statinelor a fost demonstrată anterior în mici studii experimentale. Astfel, viziunea lui Virchow a fost într-adevăr profetică. Cu toate acestea, cum pot fi utilizate aceste informații clinic în beneficiul pacienților?

III. Inflamația și sindroamele coronariene acute

O populație de pacienți în care inflamația este deosebit de importantă este cea cu sindroame coronariene acute (infarct miocardic sau angina pectorala). Într-adevăr, în momentul unui astfel de eveniment acut, nivelurile plasmatice ale PCR și SAA (amiloid seric A) sunt cu câteva magnitudini mai mari decât la pacienții cu sindroame coronariene cronice.  Astfel, se pare că sindroamele coronariene (IM) sunt asociate cu o explozie inflamatorie. De remarcat, inflamația este deosebit de ridicată la locul ocluziei coronariene acute, cu o serie de citokine exprimate, printre care interleukinele acționând asupra receptorilor de tip Toll asupra globulelor albe din sânge într-un ciclu vicios care duce la o furtună inflamatorie acută.  În acest context, inflamația este un factor declanșator major al vulnerabilității plăcii, eroziunii sau ruperii și, eventual, ocluziei coronare. După reperfuzie, așa cum se întâmplă după intervenția coronariană percutanată primară de succes, inflamația contribuie în mod important la lezarea reperfuziei și în miocard și, la rândul său, crește dimensiunea infarctului și formarea cicatricilor, ducând la remodelarea ventriculului stâng și evenimente cardiovasculare aterosclerotice.

IV. Terapia antiinflamatoare ca nouă strategie

Pe baza acestor date și perspective asupra mecanismelor moleculare ale SCA, inflamația a devenit noua frontieră terapeutică. După câteva studii mai mici de dovadă a conceptului, studiul CANTOS care utilizează antagonistul interleukin-1β (IL-β) canakinumab a dovedit asocierea cauzală a inflamației cu evenimente cardiovasculare grave după sindrom coronarian acut (SCA/infarct miocardic).  Într-adevăr, după 4 ani, canakinumab a redus evenimentele cardiace (adică infarctul miocardic non-fatal sau accidentul vascular cerebral și moartea cardiovasculară) în general cu ~ 15% și cu 26% la cei cu un nivel de CRP în tratament <2 mg / L.  Interesant este că canakinumab a redus, de asemenea, apariția cancerului și, în special, a cancerului pulmonar, la acești pacienți. Această din urmă descoperire l-a determinat pe sponsorul Novartis să decidă să dezvolte canakinumab pentru această indicație, mai degrabă decât la pacienții cardiaci. Astfel, în acest moment, implementarea clinică a anti-inflamației sa oprit până de curând, când au fost publicate rezultatele studiului COLCOT. În acest studiu, pacienții care au supraviețuit unui sindrom coronarian acut au fost randomizați în termen de 30 de zile după eveniment, fie la placebo, fie la colchicină, la o doză mică de 0,5 mg pe zi și au fost urmăriți pentru o mediană de 2 ani.  În mod impresionant, colchicina a dus la o reducere cu 23% a obiectivului primar al decesului, stop cardiac rescucitat, Sinfarct miocardic, accident vascular cerebral și spitalizare urgentă pentru angina pectorală care necesită revascularizare (totuși, acesta din urmă fiind principalul factor principal al efectului). Având în vedere explozia inflamatorie timpurie la momentul SCA, a rămas neclar – așa cum a fost cazul în CANTOS – dacă antiinflamarea foarte timpurie ar putea fi chiar mai avantajoasă sau posibil mai degrabă periculoasă. Această întrebare a fost abordată acum în manuscris de Bouabdallaoui și colab. în actualul număr al European Heart Journal.  Au grupat pacienții înrolați în COLCOT în trei grupuri care au primit medicamente de investigație (adică colchicină sau placebo) în primele 3, 4-7 sau 8 sau mai multe zile. Important, după o urmărire medie de 23 de luni, a existat o reducere semnificativă uimitoare de 48% a obiectivului primar la cei care au primit colchicină în decurs de 3 zile sau mai puțin, dar numai de 4-18% la cei care au primit medicamentul mai târziu punct în timp. Astfel, terapia antiinflamatoare pare să funcționeze cel mai bine cu cât este furnizată mai repede după infarct. Dat fiind faptul că inflamația este mai pronunțată în faza foarte timpurie a unui infarct miocardic acut, aceste rezultate au mult sens.

V. Învățăm de la GUTĂ

Care ar putea fi mecanismul de acțiune al colchicinei care este utilizat în mod tradițional în gestionarea gutei? Mecanismele de acțiune ale colchicinei sunt în mod evident multiple și nu sunt complet înțelese. În primul rând, colchicina se leagă de tubulina liberă, un heterodimer αβ identificat inițial ca proteina celulară de legare a colchicinei care formează microtubuli după polimerizare și interacționează cu multe proteine ​​celulare de reglare (Figura 1). Prin urmare, colchicina inhibă migrarea celulelor și eliberarea citokinelor, în special de celulele albe din sânge. Colchicina modulează, de asemenea, producția de superoxid de către leucocite, care este parțial responsabilă de inhibarea aderenței, extravazării și recrutării neutrofilelor prin modificarea expresiei neutrofilelor L-selectinei și a distribuției selecției E a celulelor endoteliale și suprimarea eliberării leucotrienei chemotactice B4. Rămâne de stabilit dacă toate aceste efecte sunt secundare impactului colchicinei asupra microtubulilor. Important, totuși, colchicina inhibă inflammasomul proteinei receptorului Nod-Like 3 (NLRP3) (în timp ce cristalele de urat îl activează), suprimând astfel activarea caspazei-1 și eliberarea ulterioară a IL-1β și IL-18; Figura 1). Deoarece inflammasomul NLRP3 este exprimat în linia mieloidă, colchicina pare să interfereze în principal cu neutrofilele și monocitele și macrofagele, adică sistemul imunitar înnăscut care este implicat în SCA, mai degrabă decât sistemul imunitar adaptativ.

Figure 1.Efectele moleculare ale colchicinei în celulele albe din sânge prin tubulină și microtubuli, precum și inflammasomul Proteinului receptorului asemănător nodului (NLRP3). Inserați stânga, cristale de urat; inserare dreapta, cristale de colesterol (modificat din ImazioM, Gaita F. Heart Aprilie 2016 Vol 102 Nr 8).

Deci dăm colchicină după sindroame coronariene acute (IM)?

Ar trebui să folosim acum colchicina în faza inc

Deci dăm colchicină după sindroame coronariene acute (IM)?

ipientă a infarctului miocardic ca remediu pentru reducerea evenimentelor cardiace majore? În primul rând, colchicina este ieftină și în special la doza mică utilizată în studiul COLCOT, este relativ bine tolerată. Într-adevăr, în studiul COLCOT efectele secundare gastrointestinale cum ar fi greața și flatulența, au fost destul de rare, cu 2,4% față de 1,2% cu placebo. Evident, ca orice medicament antiinflamator, colchicina crește riscul de infecție. Pneumonia a fost rară, dar într-adevăr mai frecventă, cu 0,9% față de 0,4% cu colchicină și respectiv, placebo. Prin urmare, ar trebui să evităm prescrierea colchicinei pentru persoanele în vârstă cu risc de pneumonie sau să le oferim vaccinarea împotriva pneumococului? Într-adevăr, infecțiile acute pot precipita infarctul miocardic, în timp ce vaccinările împotriva gripei, tetanosului și pneumococului nu produc o creștere detectabilă a acestui risc, dar pot fi de fapt protectoare. Ca atare, aceasta poate fi o măsură de precauție rezonabilă în acest context. O a doua întrebare este dacă colchicina ar fi potrivită pentru toți pacienții cu SCA sau numai pentru cei cu semne de inflamație excesivă? Într-adevăr, nu toți pacienții cu sindrom coronarian acut au semne de inflamație. În mod tipic, infarctul spontan este declanșat de alți stimuli (cum ar fi stresul de forfecare, pulsatilitatea, spasmul etc.), în timp ce în infarctul anunțat inflamația joacă un rol primordial.  Din păcate, PCR sau SAA n-au fost evaluate în studiul COLCOT și prin urmare, o utilizare mai personalizată a acestui medicament așteaptă studii suplimentare. În general totuși, principalul studiu COLCOT și acum această importantă subanaliză deschid ușa unui tratament și mai eficient al pacienților cu SCA cu risc inflamator remanent.
Bibliografie

  1. Virchow R. Die Cellularpathologie in ihrer Begründung auf physiologische und pathologische Gewebelehre A. Berlin: Hirschwald; 1858.
  2. Anitschkow NN. A history of experimentation on arterial atherosclerosis in animals. In: HT lumenthal, ed. Cowdry’s Arteriosclerosis: A Survey of the Problem. Springfield, IL: Charles C Thomas; 1967. p21–44.
  3. Castelli WP, Anderson K, Wilson PW, Levy D. Lipids and risk of coronary heart disease. The Framingham Study. Ann Epidemiol 1992;2:23–28.
  4. Velasco JA. After 4S, CARE and LIPID—is evidence-based medicine being practised? Atherosclerosis 1999;147 Suppl 1:S39–S44.
  5. Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis. J Clin Invest 1991;88:1785–1792.
  6. Tanner FC, Noll G, Boulanger CM, Lüscher TF. Oxidized low density lipoproteins inhibit relaxations of porcine coronary arteries. Role of scavenger receptor and endothelium-derived nitric oxide. Circulation 1991;83:2012–2020.
  7. Lüscher TF, Landmesser U, von Eckardstein A, Fogelman AM. High-density lipoprotein: vascular protective effects, dysfunction, and potential as therapeutic target. Circ Res 2014;114:171–182.
  8. Speer T, Rohrer L, Blyszczuk P, Shroff R, Kuschnerus K, Kränkel N, Kania G, Zewinger S, Akhmedov A, Shi Y, Martin T, Perisa D, Winnik S, Müller MF, Sester U, Wernicke G, Jung A, Gutteck U, Eriksson U, Geisel J, Deanfield J, von Eckardstein A, Lüscher TF, Fliser D, Bahlmann FH, Landmesser U. Abnormal high-density lipoprotein induces endothelial dysfunction via activation of Toll-like receptor-2. Immunity 2013;38:754–768.
  9. Libby P, Loscalzo J, Ridker PM, Farkouh ME, Hsue PY, Fuster V, Hasan AA,, Amar S. Inflammation, immunity, and infection in atherothrombosis: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol 2018;72:2071–2081.
  10. Maier W. Altwegg LA, Corti R, Gay S, Hersberger M, Maly FE, Sutsch G, Roffi M, Neidhart M, Eberli FR, Tanner FC, Gobbi S, von Eckardstein A, Luscher TF. Inflammatory markers at the site of ruptured plaque in acute myocardial infarction: locally increased interleukin-6 and serum amyloid A but decreased C-reactive protein. Circulation 2005;111:1355–1361.
  11. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi AG, Pepys MB, Maseri A. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994;331:417–424.
  12. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836–843.
  13. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195–2207.
  14. Wyss CA, Neidhart M, Altwegg L, Spanaus KS, Yonekawa K, Wischnewsky MB, Corti R, Kucher N, Roffi M, Eberli FR, Amann-Vesti B, Gay S, von Eckardstein A, Lüscher TF, Maier W. Cellular actors, Toll-like receptors, and local cytokine profile in acute coronary syndromes. Eur Heart J 2010;31:1457–1469.
  15. Heusch G, Gersh BJ. The pathophysiology of acute myocardial infarction and strategies of protection beyond reperfusion: a continual challenge. Eur Heart J 2017;38:774–784.
  16. Westman PC, Lipinski MJ, Luger D, Waksman R, Bonow RO, Wu E, Epstein SE. Inflammation as a driver of adverse left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2016;67:2050–2060.
  17. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, Fonseca F, Nicolau J, Koenig W, Anker SD, Kastelein JJP, Cornel JH, Pais P, Pella D, Genest J, Cifkova R, Lorenzatti A, Forster T, Kobalava Z, Vida-Simiti L, Flather M, Shimokawa H, Ogawa H, Dellborg M, Rossi PRF, Troquay RPT, Libby P, Glynn RJ. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119–1131.
  18. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM, Libby P, Thuren T, Glynn RJ. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. Lancet 2018;391:319–328.
  19. Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T, Everett BM, Libby P, Glynn RJ. Effect of interleukin-1b inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017;390:1833–1842.
  20. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, Pinto FJ, Ibrahim R, Gamra H, Kiwan GS, Berry C, López-Sendón J, Ostadal P, Koenig W, Angoulvant D, Grégoire JC, Lavoie MA, Dubé MP, Rhainds D, Provencher M, Blondeau L, Orfanos A, L’Allier PL, Guertin MC, Roubille F. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med 2019;381:2497–2505.
  21. Bouabdallaoui N, Tardif JC, Waters DD, Pinto FJ, Maggioni AP, Diaz R, Berry C, Koenig W, Lopez-Sendon J, Gamra H, Kiwan GS, Blondeau L, Orfanos A, Ibrahim R, Grégoire JC, Dubé MP, Samuel M, Morel O, Lim P, Bertrand OF, Kouz S, Guertin MC, L’Allier PL, Roubille F. Time-to-treatment initiation of colchicine and cardiovascular outcomes after myocardial infarction in the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT). Eur Heart J 2020;41:4092–4099.
  22. Slobodnick A, Shah B, Krasnokutsky S, Pillinger MH. Update on colchicine, 2017. Rheumatology 2018;57(suppl_1):i4–i11.
  23. Chia EW, Grainger R, Harper JL. Colchicine suppresses neutrophil superoxide production in a murine model of gouty arthritis: a rationale for use of low-dose colchicine. Br J Pharmacol 2009;153:1288–1295.
  24. Wiendels NJ, Knuistingh Neven A, Rosendaal FR, Spinhoven P, Zitman FG, Assendelft WJ, Ferrari MD. Chronic frequent headache in the general population: prevalence and associated factors. Cephalalgia 2006;26:1434–1442.
  25. Mühlhauser I, Sawicki PT, Blank M, Overmann H, Bender R, Berger M. Prognosis of persons with type 1 diabetes on intensified insulin therapy in relation to nephropathy. J Intern Med 2000;248:333–341.
  26. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P, Vallance P. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med 2004;351:2611–2618.
  27. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Caligiuri G, Buffon A, Rebuzzi AG, Pepys MB, Maseri A. Enhanced inflammatory response in patients with preinfarction unstable angina. J Am Coll Cardiol 1999;34:1696–1703.
Daniel Ganea
Vino cu mine

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Acest sit folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.